陆小曼生于一九0三年农历九月十九日，家境优越，备受父母宠爱。她的父亲陆定早年留学日本是，母亲吴曼华是江南的名门闺秀，是常州白马三司徒中丞第吴耔禾的长女，贤良淑德，多才多艺，古文功底深厚，又擅长画工笔画国画。家学渊源，小曼自幼受到良好的家庭教育，她嗜画受其母亲影响至深。
在学生时期，陆小曼便以能诗善画，能写一手蝇头小楷，能唱歌能演戏著名。19岁那年，她嫁给了陆军上校王庚。与在军校生活多年，有着严格生活习惯的王庚不同，集艳丽容貌、富有家世、出众才情于一身的名媛陆小曼，生活节奏随意、自由、慵懒的，这让他们的婚姻生活产生了很大的裂痕。一个人在家的时候，她就画画，这时候绘画只是她生活中的一种消遣。
20世纪二十年代初，陆小曼的名气在交际圈里越来越大。当时有俗语云：“南唐北陆”，“南唐”指的是上海的大美人唐瑛，“北陆”就是指北平大名鼎鼎的陆小曼。有一次，在胡适的引荐下，著名画家刘海粟得以一睹小曼的风姿，他见后不禁惊呼：“这位女士真配叫陆小曼。”之后，小曼还拜刘海粟为师，跟着他学习传统国画。
开始学画陆小曼很认真，学过一阵子后，时作时辍。 由于她悟性高，很快掌握了细笔工整密体的画法，她临摹了宋代院体画，明仇英的人物画，清沈铨的花鸟走兽画等，颇得神韵。在北京圣心学堂又习西方油画，主攻静物写生和风景临摹。油画创作特别强调色彩想像力，关注光影、色彩所产生的心灵作用，注意到色彩对人类心灵的某种暗示。因此在陆小曼早期的绘画中，可看到颇有中国画具有线的表现特点，又有西洋绘画具有光影的特点。
1926年，陆小曼冲破层层阻碍嫁给了徐志摩。在她看来，爱情胜过了人世的一切。婚后，她依然沉迷于歌舞场所，夜夜笙歌。晚上跳舞、看戏、打牌，白日里睡到中午才肯起床，还因翁瑞午染上了鸦片，意志上的消沉让她将画笔也搁置了。徐志摩时常苦口婆心地劝导她，让她远离这些虚无缥缈的生活，把心思用在写文章与画画上，不要将自己的才华给荒废了。
1931年11月，徐志摩因空难去世，唯一的遗物是陆小曼所绘的一幅山水画长卷，徐志摩本是要拿去北京找人加题的。也许是经历了心灵中最深重的痛苦，才会有这样的幡然醒悟。面对人生的大起大落，她只得把所有的情感渲泄到了艺术创作上。她拜贺天健为师学习山水，拜陈半丁为师学习花鸟，一改过去慵懒习惯。拜师时，贺天健为了防止陆小曼偷懒，约法三章：一、老师上门，杂事丢开；二、专心学画，学要所成；三、每月50大洋，中途不得辍学。就这样，陆小曼由徐志摩的遗像陪伴着，卧薪尝胆，专心画画，几个月后她就能和老前辈一起开了一个扇面画展览，并且卖出去好些作品，获得了一些钱来维持生活。
陆小曼对中国古代大师们的绘画技艺和风格极有兴趣，反复研究元朝倪云林、明朝沈周、清初王鉴等大师的作品，久而久之，小曼的画作也形成了文人画的风格。此外，她还经常与当时的一些画家名流交谈与学习，画技进步神速。
1941年，徐志摩逝世后的第十年，陆小曼终于在上海大新公司举办了个人画展，展出作品达一百多件，有山水卷，也有花鸟虫鱼卷，赋色清丽雅致，格调脱俗，技艺精湛，轰动一时。后来，她的作品还入选了全国美展。作为一位女画家，她背后的故事与绘画技巧都属于画坛中的一个“异数”。在陆小曼53岁那年，她获得了有生以来的第一份工作，任上海文史馆馆员。
隐忍、坚毅的陆小曼，凭借一己之力戒除了毒瘾，忍受着病痛的折磨和精神上的孤独，独自在空荡荡的房间里描绘她心中的山水田园。她曾自述：“我爱大自然，但我无法旅游（因病），因此我愿陶醉在丹青的河山风景中。”绘画为她打发了难熬的寂寞岁月，也抵抗了内心深不见底的孤独，更为她赢得了世人的尊重。三年后，陆小曼成为了上海中国画院专业画师，还被全国美协评为“三八红旗手”。
晚年的陆小曼脸色白中泛青，头发也是蓬乱的，一口牙齿脱落精光，牙龈也是黑黑的，可见毒瘾对她的一种摧残。她虽面容憔悴，却依旧有着年轻时的韵致，举手投足依然温和有礼。美人迟暮，她用绘画来度化自己。
